Com o objetivo de comparar os exames de microarranjo genômico (também conhecido como CGH-array ou SNP-array) e o sequenciamento do exoma, um grupo formado por 12 revisores experientes ‒ geneticistas clínicos e laboratoriais, neuropediatras, aconselhadores genéticos e especialistas em comportamento ‒ se reuniu, em 2019, para uma meta-análise comparando tais exames e visando analisar qual seria o impacto deles no gerenciamento clínico dos pacientes com transtornos do neurodesenvolvimento (transtorno global do desenvolvimento (TGD), deficiência intelectual (DI) e transtorno do espectro do autismo (TEA).

Esse estudo publicado teve como objetivo principal comparar o rendimento do exame de microarranjo genômico (CGH/SNP-array), que hoje é o primeiro teste a ser sugerido para pessoas com transtorno do neurodesenvolvimento (TND), com o exoma, visando o uso clínico do sequenciamento do exoma completo para análise molecular do transtorno. Para tanto, esses especialistas estudaram artigos científicos publicados entre 01 de janeiro de 2014 a 29 de junho de 2018, até chegarem à seleção de 30 artigos mundiais envolvendo trabalhos dos EUA, Europa, Oriente Médio e Ásia. Nesse grupo de 30 artigos, 21 foram exclusivamente para transtornos do neurodesenvolvimento e em nove, além dos transtornos do neurodesenvolvimento, foram também incluídos achados clínicos específicos (sistêmico, sindrômico, ou outra característica clínica, por exemplo, microcefalia, neutropenia, ou síndrome Coffin-Siris).

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Após a análise dos artigos (n=30, sendo TND n=21 e TND e condições associadas n=9), foi possível observar que o rendimento do exame de sequenciamento completo foi, no geral, em torno de 36% ‒ 31% para transtorno do neurodesenvolvimento isolado e 53% para os transtornos do desenvolvimento associados a outras condições ‒ e de 15-20% no exame de microarranjo genômico (CGH/SNP-array). Analisando mais especificamente o TEA, podemos dizer que TEA sem comorbidades teve rendimento de 16% (intervalo de confiança — IC=11-24%, n=5 artigos); TEA associado a deficiência intelectual primária de 39% (IC=29-50%, n=10 artigos) e TEA associado a deficiência intelectual heterogênea de 37% (IC=29-46%, n=6 artigos).

Dessa forma, podemos sugerir que em alguns casos, pacientes com transtorno do neurodesenvolvimento (em especial, alguns casos de autismo e de deficiência intelectual) seriam mais beneficiados com o estudo do exoma do que com a análise de microarranjos genômicos (CGH/SNP-array). Isso evidencia a importância da participação e do conhecimento clínico e genético para a escolha de um exame genético adequado (Srivastava et al., 2019). 

Esse estudo propõe um novo algoritmo para indivíduos com transtornos do neurodesenvolvimento não explicados, e sugere que o exame de exoma seja o primeiro a ser realizado, como mostra a Figura 1. 

Além disso, foi demonstrado nesse estudo que as pessoas tiveram trocas no gerenciamento médico (conduta/medicação) em torno de 30% e auxílio no planejamento reprodutivo em 80% dos casos.

Observe na Figura 1 que o sequenciamento do exoma permite a reanálise de dados, o que também é uma recomendação da American College of Medical Genetics and Genomics – ACMG. A reinterpretação dos dados à luz dos conhecimentos científicos e de informações clínicas atuais pode apresentar resultados diferentes dos que foram previamente reportados, o que não significa um erro no resultado do exame anterior e sim a evolução do conhecimento (Deignan et al., 2019).

Figura 1 – Algoritmo de diagnóstico incorporando o sequenciamento do exoma completo (WES, na sigla em inglês) como primeiro exame a ser realizado na avaliação de indivíduos com transtornos do neurodesenvolvimento não explicado (atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual e/ou Transtorno do Espectro do Autismo).

Legenda – DI: Deficiência intelectual; TEA: Transtorno do Espectro do Autismo; WES: Sequenciamento Completo do Exoma; CGH: microarranjo genômico (CGH/SNP-array). Figura adaptada de Srivastava et al., 2019

No Brasil, a portaria nº 18 do Ministério da Saúde, de 27 de março de 2019, incorporou o sequenciamento completo do exoma para investigação etiológica da deficiência intelectual de causa indeterminada no âmbito do Sistema Único de Saúde, e em 24 de fevereiro de 2021, a Agência Nacional de Saúde Suplementar também aprovou a Resolução Normativa (RN) 465/2021, que incorpora o sequenciamento completo do exoma para investigação etiológica da deficiência intelectual de causa indeterminada e outras especialidades.

Os exames genéticos visam a identificação da etiologia do TEA (Schaaf et al., 2020). Encontrar a causa genética específica do TEA pode ser uma oportunidade de conexão a outras com o mesmo perfil genético, permitindo a formação de grupos, terapias individualizadas e possíveis testes clínicos. Nos EUA, temos a Simons Search Light para a divulgação de pesquisas de genes específicos com o objetivo de divulgação e conexão de pessoas, e a Tismoo.me tem proposto essa ligação para pessoas no Brasil. 

O exame genético permite também a avaliação do risco de recorrência familial e aconselhamento genético e pode auxiliar no prognóstico e perspectiva terapêutica uma vez que, além de ajudar na identificação da etiologia, ele consegue identificar áreas que necessitam de suporte. Embora um exame genético tenha todos esses benefícios, um estudo americano demonstrou que os exames genéticos estão longe de serem recomendados pelos médicos, e apenas 17% prescrevem exames genéticos aos seus pacientes (Little; Gunter, 2021).

REFERÊNCIAS

DEIGNAN, Joshua L. et al. Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine, v. 21, n. 6, p. 1267-1270, 2019.

LITTLE, India D.; GUNTER, Chris. Mini-Review: Genetic Literacy and Engagement With Genetic Testing for Autism Spectrum Disorder. Frontiers in Genetics, v. 12, 2021.

SRIVASTAVA, Siddharth et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genetics in Medicine, v. 21, n. 11, p. 2413-2421, 2019.